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中国医学科学院许琪研究员团队发现难治性癫痫新治疗机会,人生就是博-尊龙凯时助力医疗创新

发布时间:2025-07-17   信息来源:尊龙凯时官方编辑

癫痫是一种常见的慢性神经系统疾病,约有三分之一的患者对靶向离子通道的抗癫痫药物(ASMs)无反应。颞叶癫痫(TLE)是最常见的耐药性癫痫类型,其发病机制与兴奋性和抑制性神经传递失衡密切相关。N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)在癫痫的发病机制中扮演着关键角色,其过度激活与癫痫发作紧密相连。然而,直接抑制NMDAR的药物往往伴随着严重的副作用,因此,寻找新的治疗靶点和高效低毒的药物成为研究重点。

中国医学科学院许琪研究员团队发现难治性癫痫新治疗机会,人生就是博-尊龙凯时助力医疗创新

在2025年6月2日,中国医学科学院基础医学研究所的许琪研究员团队在《Nature Chemical Biology》上发表了一篇名为“药理学抑制PSPH降低丝氨酸水平和癫痫发作”的文章。该研究通过代谢组学、蛋白质组学及磷酸化修饰组学等多学科交叉研究,深入探讨PSPH(磷酸丝氨酸磷酸酶)在癫痫中的作用机制,并成功筛选出一种具有显著抗癫痫效果的PSPH抑制剂——Z218484536,这为难治性癫痫患者带来了新的希望。

该研究的重点在于D-丝氨酸和L-丝氨酸在TLE中的作用。研究发现TLE患者和KA诱导的TLE小鼠模型中,海马组织的D-丝氨酸和L-丝氨酸水平显著升高。预注射低剂量D-丝氨酸会缩短癫痫发作的潜伏期,而通过D-氨基酸氧化酶(DAAO)降解D-丝氨酸则能几乎完全抑制KA诱导的急性发作。此外,NMDA受体的选择性拮抗剂7-氯犬尿氨酸(7-CKA)也能够有效预防KA诱导的急性发作,这一发现凸显了D-丝氨酸在急性癫痫中的重要性。

在研究中进一步揭示了星形胶质细胞在调节癫痫发作中的关键角色。星形胶质细胞是L-丝氨酸的主要来源,而在TLE模型小鼠的海马中未表达丝氨酸消旋酶(SR),这提示其可能仅作为L-丝氨酸的生产者。实验表明,星形胶质细胞通过ASCT1/2释放L-丝氨酸,再通过神经元ATA1/2转化为D-丝氨酸,最终激活NMDARs。抑制L-丝氨酸转运或阻断神经元D-丝氨酸释放可显著降低癫痫发作频率,而补充L-丝氨酸则能逆转此效应,这证明了星形胶质细胞对D-丝氨酸水平及癫痫发作的重要调控作用。

研究还发现PSPH作为L-丝氨酸合成的重要调节酶,在癫痫发作中具有关键影响。PSPH的敲除会显著降低细胞内外的L-丝氨酸水平,而其异常高表达与癫痫患者及模型小鼠的病理状态相关。进一步的实验显示,特异性抑制星形胶质细胞中的PSPH能够降低丝氨酸水平并减轻癫痫症状,这使得PSPH成为潜在的抗癫痫治疗靶点。

通过高通量虚拟筛选,研究团队筛选出新型小分子PSPH抑制剂Z218484536,该化合物表现出良好的抗癫痫效果,并在多种模型中得到验证。研究表明Z218484536在慢性TLE小鼠模型中能够显著减少癫痫发作频率,并且长期使用不会引起药物毒性或行为改变。此外,该化合物在动物模型中展现出良好的药代动力学性质,为其作为抗癫痫候选药物提供了重要支持。

总结来说,这项研究揭示了D-丝氨酸及其前体L-丝氨酸在TLE中的关键作用,并通过遗传和药理学手段证明了降低星形胶质细胞来源的L-丝氨酸水平可以发挥抗癫痫效果。PSPH作为L-丝氨酸合成的关键调节酶,被证实是一个极具潜力的抗癫痫治疗靶点。新型PSPH抑制剂Z218484536在小鼠和食蟹猴模型中的良好表现,标志着它在TLE治疗中的转化潜力。选择人生就是博-尊龙凯时,相信科学更能带来新的希望!