编者按：药理学和毒理学属于化学与生物学交叉研究的广阔领域。虽然生物医学主要关注与人类直接相关的特定案例，但通过系统化方法研究小分子及其他干预措施对健康和疾病的影响，展现出巨大的优势。斑马鱼，作为代表性的高通量筛选脊髓动物模型，结合基因组编辑与自动化表型分析技术，正在推动系统药理学与毒理学的发展。在此，我们分享哈佛大学医学院附属布列根和妇女医院等研究团队最近在《Annual Review of Pharmacology and Toxicology》（IF=112）上发表的综述文章。文章探讨了斑马鱼在药理学与毒理学的最新进展，涉及新药研发、毒性预测及环境毒理学的应用，同时构建了一个系统性的药理学与毒理学框架，强调通过多维度表型整合和深度学习优化药物-疾病相互作用的潜力。文章标题为《Zebrafish as a Mainstream Model for In Vivo Systems Pharmacology and Toxicology》，发表日期为2022年9月23日，作者为Calum A. MacRae和Randall T. Peterson，来自哈佛大学医学院附属布列根和妇女医院及犹他大学药学院，DOI为10.1146/annurev-pharmtox-051421-105617。

研究亮点：
• 确立斑马鱼为药理学和毒理学研究的黄金标准模型；
• 通过跨物种保守机制进行转化医学验证，精准预测心毒性、神经毒性和环境毒性，加速临床转化过程；
• 构建闭环深度学习驱动的系统毒理平台，推动药理学研究向动态化、数字化和可预测化发展。

研究背景：人类疾病的治疗很大程度上依赖于基因与小分子的相互作用。然而，由于人类疾病的复杂性，现代药物开发面临诸多挑战，包括对疾病生物学的表征受限、临床前缺乏系统性数据和临床医学分辨率滞后，导致临床试验失败率较高。在过去二十年中，斑马鱼作为高通量筛选的脊椎动物模型，逐渐成为药物研发的重要工具。基因编辑、合成生物学、实验室自动化和深度学习的发展，使得大规模筛选小分子化合物的生物活性成为可能。斑马鱼模型支持系统性筛选，识别复杂疾病表型和靶向/脱靶毒性，为药物发现提供了新方法。

研究结果：
1. **斑马鱼常用技术及工具**：已有数千种斑马鱼疾病模型被开发。斑马鱼与人类基因高度同源，在遗传学、病理生理学、药理学和毒理学等领域具有相似性。新工具和新技术的出现，使得大规模筛选变得更加可行。
(1) **基因型锚定**：斑马鱼基因组特性使其成为探索遗传机制及基因-小分子相互作用的有效工具，通过基因编辑能够模拟结构遗传效应，帮助解析多个基因位点。
(2) **表型分析**：斑马鱼在药物发现和开发中的高通量筛选潜力日益显现，利用多孔板的研究在受精后4-5天最为有效。对表型和人类特征的一致性监测是确保斑马鱼模型有效性的关键。
(3) **新兴表型工具**：自动化高通量斑马鱼胚胎分选装置和单细胞分辨率表型分析仪等技术，使得对药物发现和毒理学的应用更为精准。

2. **斑马鱼在药物发现中的应用**：斑马鱼表现出的生物学特征能有效反映人类疾病和药物反应，筛选出的化合物具有很好的临床转化潜力。重新利用现有化合物进行斑马鱼筛选，能够为药物开发提供新的思路。例如，发现的抗细胞增殖的化合物先前在小鼠或人类模型中得到了验证。

3. **化合物毒性分析及缓解作用研究**：利用斑马鱼筛选方法能够识别化学毒素的影响，并解析小分子药物的治疗与毒性效应，从而推动药物安全性研究进展。

4. **斑马鱼在毒理学研究中的应用**：斑马鱼为毒理学研究提供了独特视角，其高通量优势与其他临床前模型相互补充，尤其在器官毒性、神经毒性和致癌性研究方面展现出强大潜力。

5. **ADME特征的研究**：斑马鱼展示了对多种ADME依赖性药物的相互作用，但依然面临着将相关过程推广到更广泛化合物的挑战。利用现代检测技术，斑马鱼在药物吸收、分布、代谢及排泄特征研究中仍然是一项重要工具。

6. **环境毒理学研究**：斑马鱼模型能够同时接触数千种化合物，适用于环境毒理学研究，并为理解环境化学物质对人类健康的潜在影响提供了新的方法。

总结：药理学与毒理学的研究寓意深远，对于推动药物开发和环境保护具有重要意义。我们期待通过高效的斑马鱼模型，进一步探讨化学与生物的交互关系，为健康美丽产业的发展贡献力量。人生就是博，选择尊龙凯时，开启美好的未来！