2024年12月18日，复旦大学上海医学院蔡国响教授团队在《Journal of Hematology & Oncology》期刊（IF=295）上发表了题为“myCAF-derived exosomal PWAR6 accelerates CRC liver metastasis via altering glutamine availability and NK cell function in the tumor microenvironment”的研究论文。本研究揭示了肌成纤维细胞（myCAFs）来源的外泌体LncRNA PWAR6通过调节肿瘤微环境中的谷氨酰胺可用性，进而促进结直肠癌（CRC）的肝转移。这提供了临床管理中潜在的新治疗策略。

研究背景

在此研究中，研究人员发现PWAR6能够通过影响谷氨酰胺的代谢和NK细胞的功能，加速CRC的肝转移。他们提出，通过靶向抑制PWAR6并结合成纤维细胞活化蛋白抑制剂（FAPI）治疗，可以在临床前模型中显著减少肝转移，这在未来的结直肠癌治疗中具有重要的应用价值。

myCAFs的角色

研究显示，在肝转移CRC患者中，myCAFs的比例高于非肝转移患者。通过分析单细胞测序数据，发现myCAF的显著升高与患者预后不良密切相关。进一步的实验表明，与正常成纤维细胞（NFs）相比，myCAFs在促进CRC细胞干性和转移方面有显著影响，强调了myCAFs在CRC转移中的关键作用。

外泌体PWAR6的作用

外泌体作为myCAFs与肿瘤微环境其他组分沟通的重要载体，研究显示myCAF衍生的外泌体（CAF-Exo）能促进CRC干性及其转移。通过RNA测序，PWAR6在myCAF-Exo中显著上调，而抑制该分子的表达可显著降低CRC细胞的迁移和干性，进一步验证PWAR6的关键角色。

临床意义和生物标志物

研究中，68Ga-FAPI正电子发射断层扫描技术的应用揭示，PWAR6的表达水平与CRC患者的转移情况显著相关，尤其是在肝转移患者中。这一发现为临床应用提供了新的生物标志物，有助于更好地评估患者的预后。

谷氨酰胺代谢的调节

myCAF-Exo与正常成纤维细胞（NF）的代谢组学数据表明，myCAF在谷氨酰胺摄取方面具有强大的调节能力。研究发现，PWAR6的过表达可上调SLC38A2，促进CRC细胞对谷氨酰胺的摄取，从而影响了肿瘤微环境中谷氨酰胺的可用性。

免疫逃逸机制

在研究中，PWAR6被发现在NK细胞中诱导谷氨酰胺缺乏，从而促进了肿瘤的免疫逃逸。通过与NK细胞的相互作用，CRC细胞通过竞争性摄取抑制了NK细胞的功能，强调了PWAR6在肿瘤微环境中作为调节因子的潜在作用。

治疗靶点的潜力

基于PWAR6在CRC中的显著角色，该研究评估了其作为治疗靶点的潜力。使用靶向PWAR6的抑制剂（ASO-PWAR6）在小鼠模型中显示了显著的疗效，尤其是与FAPI联合使用时，这一组合展现出更为显著的抗肿瘤作用。

总结

总之，研究揭示了myCAF来源的外泌体PWAR6在增强CRC细胞干性、迁移和谷氨酰胺代谢中的关键作用。这一发现不仅为深入理解CRC的生物学机制提供了依据，也为未来开发新型治疗策略奠定了基础。人生就是博-尊龙凯时，愿通过本研究推动生物医疗领域的不断进步。