睡眠是维护健康的基本生理过程，但现代生活方式的影响使得睡眠质量下降和睡眠不足的情况愈发明显，进而引发多种健康问题。睡眠片段化（Sleep Fragmentation, SF）是指睡眠结构的中断，这一现象普遍存在于阻塞性睡眠呼吸暂停（Obstructive Sleep Apnea, OSA）、衰老及神经退行性疾病中。长期的睡眠中断已被证实与多种生理机能障碍相关，包括代谢、认知、心血管及免疫功能的紊乱。例如，睡眠中断可能会改变大脑的代谢活动，并影响如瘦素和胃饥饿素等代谢激素的调控，这可能导致认知功能障碍及2型糖尿病的发生。此外，长期的睡眠中断可能造成多种组织中的细胞损伤和死亡，而睡眠呼吸暂停患者则常伴随肠道屏障功能受损及肠道微生物群失衡。因此，解决睡眠障碍成为预防代谢功能障碍的关键。

2024年8月19日，四川大学华西医院的李涛教授团队联合中国科学技术大学的曹洋教授及新疆自治区人民医院的李南方教授，在《Cell Metabolism》杂志上发表了题为“Acetate enables metabolic fitness and cognitive performance during sleep disruption”的封面文章。该研究聚焦普遍存在的睡眠问题——碎片化睡眠（SF）对葡萄糖代谢稳态及认知功能的影响，首次揭示了乙酸在SF状态下维持糖代谢稳态和认知功能的重要作用，系统解析了乙酸如何通过激活丙酮酸羧化酶，促进下丘脑星形胶质细胞的糖酵解和三羧酸循环（TCA），调控葡萄糖代谢，从而维持SF中的代谢稳态和认知能力。

研究人员使用塔望科技开发的小鼠睡眠剥夺系统，对自由活动的小鼠进行间歇性刺激，建立了慢性SF模型。同时，研究还采用了塔望科技开发的能量代谢系统，实时监测动物在24小时内的进食和活动量。研究发现，SF小鼠的葡萄糖代谢出现失衡及认知功能受损，表现为糖耐量下降、胰岛素敏感性降低，脑葡萄糖摄取和利用障碍，进而导致葡萄糖稳态失衡。

在SF小鼠中，肠道的乙酸生成菌群发生了显著变化。通过核磁共振碳谱（13C-NMR）和13C-Flux分析等实验技术，研究者发现下丘脑中的乙酸水平升高，而乙酰辅酶A合成酶1（Acyl-CoA Synthetase Short-Chain Family Member, ACSS1）的表达显著降低。这导致乙酸在线粒体中的氧化利用减少，造成乙酸在下丘脑的积累。进一步的研究表明，外源性提高全身和下丘脑的乙酸水平可以改善SF小鼠的葡萄糖耐量、胰岛素敏感性及学习记忆等认知功能；反之，降低乙酸水平则加剧SF小鼠的代谢和认知异常，这提示乙酸能通过适应性增加的方式改善由睡眠紊乱引起的糖代谢和认知功能损伤。

研究还发现，ACSS1在星形胶质细胞中的特异性表达，以及在SF状态下，cKO小鼠的糖代谢和认知功能均优于同胞野生型小鼠，表明下丘脑中ACSS1的表达下降导致乙酸积聚，从而影响葡萄糖代谢及认知功能。此外，在SF小鼠下丘脑的室旁核（Paraventricular Nucleus, PVN）中，星形胶质细胞显著活化。通过神经环路示踪和电生理检测，研究者发现PVN与海马之间存在神经结构和功能联系。通过靶向调控PVN区域的乙酸水平，可以改变SF小鼠的葡萄糖代谢稳态和认知能力，证实了PVN区域乙酸水平在维持这些功能中的关键作用。

在体外培养的下丘脑原代星形胶质细胞中，研究者发现乙酸能够促进星形胶质细胞的葡萄糖摄取，并增强丙酮酸羧化酶（PC）的活性，进而增强糖酵解和三羧酸循环的效果。通过分子动力学模拟，研究者发现乙酸与PC蛋白存在特定的氨基酸结合序列，助于激活PC。反之，特异性前述区域中星形胶质细胞的PC表达干扰则部分消除了cKO小鼠的糖代谢稳态和认知保护作用。

为了进一步探索乙酸对葡萄糖代谢异常的治疗潜力，研究者在SF小鼠、高脂饮食诱导的肥胖小鼠和db/db糖尿病小鼠中为期两周的乙酸钠治疗发现，乙酸能显著改善这些小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。此外，通过全基因组关联分析（GWAS）、研究者发现乙酸与人群中的葡萄糖代谢相关表型（如空腹血糖、空腹胰岛素、HOMA-IR及2型糖尿病）呈负相关性。在阻塞性睡眠呼吸暂停和2型糖尿病患者的临床数据中，亦观察到了乙酸水平的代偿性增加。这些发现进一步强调了乙酸与人类葡萄糖代谢稳态的密切关系。

综上，该研究揭示了乙酸通过促进星形胶质细胞的丙酮酸羧化酶，改善SF小鼠的葡萄糖代谢和认知功能，阐明了乙酸在睡眠紊乱中的代谢平衡及认知功能维护新机制，并成为本期《Cell Metabolism》封面文章。塔望科技为该研究提供的睡眠剥夺及能量代谢系统成功地助力了整个实验过程，衷心感谢李涛教授团队的宝贵建议和支持。

人生就是博-尊龙凯时，四川大学华西医院的李涛教授、中国科学技术大学的曹洋教授与新疆自治区人民医院的李南方教授为该论文的共同通讯作者，贺琴琴、戢力维等为共同第一作者。李涛教授作为四川大学华西医院的研究员，专注于线粒体能量代谢与心肌损伤修复的研究，发表SCI论文50余篇，是该领域的优秀学者。